彩色癌细胞 Spatialomics技术确切地说明了基因函数,为新疗法铺平道路。图片:国家癌症研究所。
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展望未来:空间组学改变了基因表达的研究

在理解基因表达中,许多人认为是许多人的瞬间。今年早些时候,自然命名为空间解决的转录组织 - 也称为Spatialomics-2020年份。该蓬勃发展的新技术是组织成像和单细胞转录组分分析的组合,信使RNA(mRNA)的全表达谱。该技术创建了全新的科学信息。

空间组学信息可用于更深入地了解疾病,有可能促进新治疗方法的开发。一种疾病最终来自于某些细胞行为中的分子缺陷。我们最近一直在做的是在不知道系统本身如何工作的情况下试图解决这个缺陷。Jeffrey Moffitt.,波士顿儿童医院助理教授,以及合作开发商Merfish技术这有助于先驱季后赛。

“想象一下,如果你试图在不知道引擎蓝图的情况下修理一个引擎,你可以很有效,但你是有限的。空间组学所做的是为确定疾病系统的蓝图、各部分是什么以及它们如何组合在一起提供了一个窗口。我无法想象有比这更有用的资源来了解疾病,”莫菲特说。

第三代转录组分析工具

横截面基因表达鼠标脑的脑。视频:vizgen

空间组学工具可以被认为是第三代转录组分析技术。转录组是样品中的总信使RNA(mRNA),无论是整个组织还是单细胞水平。这揭示了在分析时表达的所有基因。

理解转录组很重要,因为当人类基因组有3亿碱基对时,大多数基因这些基对编码的是不表达或仅在某些条件下表达。该信息可以通知科学家,该专家表示癌细胞与正常细胞不同的基因。了解这些差异可以加入新的洞察疾病,铺平了新颖的治疗方法。

Spatialomics构建了两种早期基因表达研究技术,批量RNA测序和单细胞RNA测序的进展。这两种方法都说明了斯坦马托科的速度有多远:

大部分RNA序列

早期努力理解基因表达的重点是分析组织样品的总mRNA,也称为“散装RNA测序”。使用该技术将组织样品均质化(即,混合),分析其总mRNA以显示整个样品的平均基因表达水平。但是,这不提供关于转录组在单个细胞层面上的样子的详细信息。在许多疾病如癌症,肿瘤中个体细胞的遗传概况不同。没有每个细胞的数据,研究人员无法理解肿瘤或其他疾病类型的全遗传概况。

单细胞RNA测序

该领域的下一代技术,单细胞RNA测序(ScRNA-SEQ),使研究人员能够理解分离的组织 - A组织中的单个细胞的转录组 - A组织分解成其细胞组织。这是一种开创性的方法,但它没有提供空间信息,这对于三个主要原因很重要。

首先,一种细胞转录其基因的方式(将DNA复制到RNA)影响其向其邻居的信号的方式影响。当该过程重复时,每个小区的信号在组织中创建一系列信息。二,复杂组织,如脑,肝,肾等主要器官不是同源的。通过这些组织中的各种细胞转录的基因之间存在差异。这些差异创造了维护工作器官所需的蜂窝功能中的区别。第三,存在一些疾病,其中RNA与健康细胞不同。

能够在何处和当基因表达时可以提供对原因和疾病产生的至关重要的理解。它还可以为组织工程,从皮肤移植到合成心脏和肾脏创造更强的基础。

新技术解决老问题

基因表达的图形表示组织10X基因组学平台,visium,视觉上映射组织样品中的基因表达。图片:10X基因组学

空间单细胞转录组学解析了较旧的散装RNA和SCRNA-SEQ技术的缺点。通过组合成像和单细胞RNA测序,研究人员可以在特定转录物在组织内表达的位置。这不仅可以揭示基因表达的“其中”,而且表明单个细胞如何在该组织内函数的背景。1https://www.nature.com/articles/s41592-020-01033-y

“空间转录组织能够解决我们需要进行连接并优化我们对细胞内互动的理解,”大卫沃尔特,Microwell阵列的先驱和Illumina Inc.的单一分子,科学创始人,以及Vizgen的联合创始人。“早期的方法给了我们一张组织异质性的图片,但是不仅可以更好地了解生物学,而且为了更好地理解疾病,需要实现细胞异质性的图片,而是需要更好地理解。”

领先的Spatialomics平台

在空间组科领域有三个主要思想领袖和方法。这些中最大的是10x基因组学。10X搬入了这一领域,2018年瑞典公司空间转普查组织和2020年底的ReadCoor搬到了这一领域。从这些收购的基础上,10倍建造了它的平台。2https://www.genomeweb.com/sequencing/10x-genomics-acquire-readcoor-350m-cartana-412m#yhyqtalkix0.

使用空间型平台与典型的组织分析相同。对于visium,用户从组织部分和图像开始,并染色它以用于组织学。然后,使用胎圈拟合探针 - 条形码捕获RNA,用于它们的空间位置 - 然后测序。然后,该技术可以构建基因表达的一般空间组织。在最后一步中,用户可以在基于荧光的蜂窝水平分析成绩单原位排序技术,FISSEQ。

新兴的生命科学工具公司纳米体具有空间分子成像平台,用于分析组织样品中的个体细胞的RNA和蛋白质。该平台基于公司的HYB和SEQ化学技术。3.https://investors.nanostring.com/news/news-details/2020/nanostring-unveils-spatial-molecular - emaging-platform-complementing-geomx-dsp-to-provide-compling-product-roadmap-for-spatial-生物学/ default.aspx.

广场上四个人的大头照都看着摄像机
Gary Nolan,斯坦福(左上角)Terry Lo,Vizgen(右上角)和肖恩·肯德尔(左下角),Keith Crandell(右下),都在Arch Ventures

Vizgen.,也是生命科学工具公司,是这个领域最新的。该公司使用一种分子条形码技术,可以在单细胞水平上对单个RNA分子进行光学量化。这是基于Moffitt联合发明的MERFISH技术:一种可以检测成千上万分子的多重RNA成像技术。

“通过非空间单细胞技术,您可以看到系统的复杂性,但不是如何拟合在一起,”肖恩肯德尔,校长Arch Venture Partners和Vizgen的董事会观察员。“例如,Vizgen技术是亚细胞,高度敏感的和定量的。如果您想在转录层面询问单个细胞或询问整个途径,您可以做到。它更快,你可以快速完成一大吨实验。这为您提供了对您之前无法获得的生物系统的理解程度。“

塔里德罗斯,罗兹的首席执行官他强调了维兹根公司技术中的创新之处。“之前的平台缺少两件事。一是基因表达到单细胞信息水平的分辨率。第二,灵敏度和检测效率。这是观察中表达到低表达基因的能力。通常,最有趣的生物学新见解会被这些转录本发现。“如果只有一小部分被表达的转录本被检测到,那么这个特定细胞的生物学发生了什么就不完整。”

合成生物学将取得重大发现成果

Spatialomics看起来对合成生物学尤为重要。作为一种领域,合成生物学成立于具有理想功能的工程新生物系统。虽然目前的生物野蛮研究中心,但该技术还可以为农业,生物燃料和其他生物基材料的关键生物工程问题提供新的答案。

加兰·诺兰他是斯坦福大学医学院病理学系的教授,也是单细胞分析的先驱,也是Akoya的创始人。他说,空间组学使人们能够在基础水平上理解生物学。诺兰说:“在合成生物学中,如果我想让一个组织以某种方式组织起来,我就能更好地理解系统的规则。”“我们所衡量的很多东西与系统基本规则的最低水平相差甚远。空间组学提供给我们的数据更接近于我们感兴趣的基本事物。除非我们理解这些基本规则,否则我们永远不会成为优秀的合成生物学家。”

肯德尔赞同诺兰的观点,并补充了空间组学对于工程新的生物系统的重要性。“如果有一天你想改造大脑,你需要理解空间环境,”肯德尔说。“就像合成生物学家可能在细胞水平上构建遗传电路一样,这些工具也可以帮助在组织水平上构建细胞网络。”

“一种新型药物靶点即将到来——这是必然的”

对于诺兰来说,Spatialomics为新型疾病目标铺平了道路。“我们需要了解某些细胞,例如免疫细胞,在各种疾病状态下聚集的规则。我们需要破译这些观察和模式的意思,“他说。

Nolan说,下一代药物靶标不会看起来像今天的典型蛋白质或酶药物靶标。“目标将使一组细胞组合在一起,或者使细胞组群体以前不会在一起,”Nolan说。“这种新型药物目标是即将到来的 - 这是不可避免的。”

沃尔特认为,空间组学的未来是多om ..该技术将成像与转录组,蛋白质组学和可能其他类型的分析相结合。代替仅关注基因表达,多OMIC可以创建将基因表达的高度复用图像与蛋白质表达,染色质状态,表观症和代谢组数据相似。

基思•克兰德尔作为ARCH的董事总经理和联合创始人,Vizgen的董事会成员,他认为下一代技术是一种集成。他特别提到了另一项技术Ultivue,这是一家在高蛋白领域运营的公司。他认为像Ultivue和Vizgen这样的技术在未来会整合在一起。

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使用MERFISH技术可视化基因表达。图片:MERFISH

“到目前为止,我们还没有真正看到蛋白质组和转录组之间的紧张融合,但我认为这是即将到来的,然后我们将更好地了解每个最终定义特定疾病的人,”Crandell说。“随着蛋白质通常用作分类疾病中的关键生物标志物,可视化多种蛋白质是重要的。这是PD1 / PDL1的一个例子,其通常用于识别已经进化以从免疫系统隐藏起来的癌症。

但是,与任何新兴技术一样,总有成本的因素。对于Crandell来说,确定采用Spatialomics技术的关键驱动力是蜂窝水平的每个数据点的成本。“我认为关键指标是每个单元的成本。我认为这将受到艾米莉的法律的影响,“Crandell说。由“艾米莉的法律”,Crandell正在引用Twist Biosciences首席执行官的Emily Leproust。Leproust通过Twist的技术推动了基因合成的成本,使基因综合随处可见的研究人员更易获得。“我认为这将在Spatialomics中发生。”

如果空间组学可以清除这一成本障碍,它将在神经疾病领域具有特殊的前景。像阿尔茨海默氏症和帕金森氏症这样的疾病可以说是目前医学界尚未满足的最大需求——目前还没有治疗方法。然而,矛盾的是,潜在的药物在治疗这些疾病方面失败率最高。

Moffitt说这是因为与其他器官相比,对对大脑的相对基本的理解。“我们对大脑所知的就是它在空间上组织。我们迄今未能做的是,了解哪些不同的细胞存在并映射他们的空间组织,“他说。“我们需要了解这些细胞类型如何在不同的生物状态下可能改变,并且空间弥扑有能力给我们提供信息。我认为这是让我们了解我们可以开始真正对待他们的神经系统疾病的理解。“

复杂的神经科学可以通过空间组学看到重大进展。该技术的潜力还延伸到免疫学、肠道微生物学、肿瘤学等领域。

“Spatialomics是基因组学的下一次演变,”罗说。“现在这是一个激动人心的时刻。”


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6.
斯蒂芬妮·威斯勒

斯蒂芬妮·威斯勒

Stephanie Wisner是一位科学作家,专门从事科学和商业之间的界面。她目前担任CentiVax的联合创始人和业务经营主任,并与个人项目的Arch Venture Partners合作。她的第一本书是科学的业务,将于今年晚些时候发布新程度的新闻(预计2021年)。

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