两名女性和一名男性的头像,他们最初拥有crispr CRISPR技术发现者和最初的专利纠纷中心,从左起:Jennifer Doudna, Emmanuelle Charpentier,和张峰。
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2021年谁拥有CRISPR ?这比你想象的还要复杂

CRISPR是一种预计将改变现代医学的基因编辑工具,关于谁拥有它的问题是一团混乱的法律斗争、模糊的命名惯例以及分子形式和功能的微妙变化。最终拥有这些工具专利权的实体几乎肯定会控制谁可以使用它,如何使用它,以及它的成本。

最初的CRISPR专利之争在加州大学伯克利分校和麻省理工学院-哈佛大学布洛德研究所之间并不顺利。专利之争很少发生,但关于谁拥有CRISPR-Cas9的争论尤其激烈。这并不奇怪。由于CRISPR被标榜为医学的未来,拥有并授权该工具的某些部分对许多基于原始CRISPR- cas9技术的公司来说至关重要。

但是谁在2021年拥有CRISPR比几年前要复杂得多。随着越来越多的公司、研究人员和学术机构为细微不同的CRISPR分子提交专利申请,将知识产权缩小到两三个大公司不再可能。

CRISPR为何重要

CRISPR本质上是一种细菌防御机制。当病毒感染细菌(称为噬菌体)时,细菌可以使用一个crispr相关分子(Cas)来切割噬菌体的DNA。然后,细菌将噬菌体DNA片段插入到自己的基因组中,使其能够在未来识别并摧毁噬菌体。

噬菌体不同角度的彩色视图

噬菌体将它们的DNA(图中红色部分)插入到细菌中。CRISPR本质上是一种细菌免疫系统,它可以切割和存储噬菌体DNA,这样细菌就可以识别并在未来击退噬菌体。资料来源:美国天主教大学维克多·帕迪拉-桑切斯,资料来源:美国国家卫生研究院Flickr

Cas蛋白质的美妙之处在于,它们可以通过编程来识别和剪切特定的DNA序列。这就是CRISPR常被称为“基因剪刀”的原因。通过在引导RNA分子(gRNA)的帮助下,给Cas分子以切割DNA的指令,CRISPR有能力使它被编程找到的任何基因失效。

切断DNA的影响是巨大的。CRISPR-based疗法有已经显示出临床前景比如遗传性儿童失明和镰状细胞性贫血。这项技术可以通过关闭一开始就不该打开的基因来治愈许多基因疾病。CRISPR还可以剪断DNA,用新的片段代替断裂的部分,并纠正有故障的基因突变。

每个人都想尝一口薯片派

最著名的CRISPR-Cas分子是Cas9。这就是最初的CRISPR专利之战开始的地方争论仍在继续。加州大学伯克利分校(UC Berkeley)和麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所(MIT-Harvard Broad Institute)都在2012年宣称拥有CRISPR-Cas9的知识产权。由于布罗德研究所花钱加快了申请的速度,所以尽管加州大学伯克利分校(UC Berkeley)先申请了专利,但它的专利还是先授予的。然而,美国专利和商标局(USPTO)在2013年采用了“先申请后申请”的制度,为专利之争奠定了基础。

基于最初的CRISPR-Cas9知识产权成立的多家公司的专利也存在重叠。一些专利只涉及将CRISPR-Cas9用于某些疾病或应用的权利。

本文联系到的消息人士只同意匿名,不愿被直接引用。因此,尽管CRISPR-Cas9专利纠纷目前还不是头条新闻,但直接参与这项技术的人正在采取一切预防措施,以免自己的话在当前或未来的法律程序中被误解。

到目前为止,Cas9核心专利纠纷的各方所成立的公司是:

这是2021年根据最初的知识产权纠纷中的CRISPR-Cas9专利成立的公司名单

除了专利纠纷之外,杜德纳和夏朋杰被认为是CRISPR“剪刀”的共同发现者。他们最初的合作最终是在2011年获得了诺贝尔化学奖在2020年。这是一个历史性的胜利——杜德纳和夏彭杰成为第一批分享诺贝尔奖的女性,这将合成生物学的公众意识提高到了一个新的水平。

所有这些关注都集中在CRISPR-Cas9上。但Ca9不只是一个分子。它是一整个野生型(自然发生的)和工程酶的宿主,用于结合和切割DNA。Cas9分子也不是唯一的CRISPR酶。CRISPR复合体的整个家族,如Cas12、Cas14、CasX和CasY已经被各种组织、公司、研究人员和学术机构发现并申请了专利。

甚至Cas的命名约定也令人困惑。不同的实体使用稍有不同的命名准则——一个命名系统中的casx在另一个命名系统中是Cas12e。一些CRISPR Cas酶也与其他酶密切相关,几乎像分子表亲,两者之间几乎没有区别。

Cas有成百上千种变体,所有这些都有可能申请专利。这就是CRISPR知识产权变得更加分散的地方。

专利游戏中的其他参与者

最早发现CRISPR的机构并不是唯一持有专利的机构。当然,最初是谁发现了CRISPR是有很多争议的。除了UC Berkeley和Emmanuelle Charpentier,维尔纽斯大学也同时发现了如何使用Cas9。然而,维尔纽斯大学被排除在最初的发现名单之外,因为它没有证明基因编辑活动的所有必要成分。

一种带有红色和橙色DNA的白色分子

CRISPR Cas9(白色)利用Guide RNA定位并剪切靶DNA序列。来源:维基

现在,DowDuPont、MilliporeSigma和Cellectis等公司都拥有CRISPR-Cas9专利。

DowDuPoint等公司已经从Caribou Biosciences和Emmanuelle Charpentier等多家CRISPR公司购买了专利协议。一家专利共享许可公司MPEG LA则走了另一条路。该公司正在积累多项专利吗这让它有可能获得广泛的CRISPR知识产权。

然而,问题在于,这些专利只是大蛋糕中的一小部分。目前还不清楚哪些Cas酶或这些酶的哪些变体最终会有用。仅仅因为一个研究人员或公司拥有CRISPR-Cas专利并不一定意味着Cas复合物对基因编辑是有效的。发现CRISPR Cas分子相对容易。找到一份工作更有挑战性。

如果人人都拥有CRISPR会怎样?

CRISPR专利权的未来有四种可能的情况。一个是大多数申请CRISPR专利的人都成功了。在这种情况下,研究人员和企业家很难弄清楚Cas分子是否已经获得专利,以及谁拥有该知识产权。如果研究人员被迫费力地从所有的CRISPR品种中找到他们需要的,这可能会在研究和发现上造成瓶颈。

黑色背景下的彩色线条

CRISPR-Cas9可以纠正影响蛋白dystrophin产生的基因突变,而蛋白dystrophin是杜氏肌营养不良(DMD)的潜在原因。恢复dystrophin(染色绿色),治愈至少60%的DMD患者。资料来源:加州大学洛杉矶分校梅利莎·斯宾塞实验室,硕士,考特尼·杨。资料来源:国家卫生研究院

第二种情况创造了一个许多机构和公司拥有CRISPR权利的世界,但它相对有组织性(当最初的尘埃最终落定时)。将会有规则来指导CRISPR如何被共享和在研究中使用,从而使其更容易获得。

第三种情况是由一两个主要参与者垄断CRISPR-Cas9专利。它们将通过与其他公司合并或收购它们的股份来控制研发和制造领域。然而,这是相当不可能的。公司和研究人员他们已经开发出了更清晰的知识产权,有自己的分子迭代,比如CasX。其他公司开发专有CRISPR复合物。即使所有Cas9专利都被一个实体接管,CRISPR-Cas市场上仍然存在其他选择。

还有第四种情况,即Cas9不会成为未来的分子。虽然Ca9是第一个被发现的CRISPR酶,但它不一定是最容易处理的。像CasX这样的分子复合物更小,更容易传递给患者,更少的偏离目标的基因切割。尽管Cas9在法律纠纷中仍然非常流行,但它最终可能不会成为许多应用程序的首选分子。

应该说,学术机构很可能以很少或没有成本的方式获得中科院的分子。传统上,学术研究人员如果不打算自己赚钱,就会使用生命科学专利工具。

CRISPR有和没有

CRISPR的应用并不局限于生物制药和治疗。农业技术平台或细胞培养肉类已经在使用CRISPR技术。到目前为止,这个系统运行良好:大约有十多家公司拥有最初的Cas9 IP,许可证出来,并在开发自己的产品和疗法的同时盈利。这就是专利制度的运作方式。但在一、两家大公司的垄断下,知识产权持有者所能获得的授权费用实际上可能是无限的。

一根小麦茎秆和一个绿色、蓝色和紫色的圆形基因组

利用CRISPR技术改造主要作物预计将成为改造作物以提高产量和抵御气候变化影响的关键工具。来源:DOI:10.1126 / science.aar7191

如果一家公司需要在多个应用中使用CRISPR,但多个公司拥有特定应用的部分CRISPR权利,则会出现第二个问题。较新的公司可能需要支付多种授权费用才能使用这项技术。作为这些费用通常很高特别是对于像CRISPR这样强大的工具来说,许多有前途的公司可能仅凭费用就被淘汰出局。这种情况可能会扼杀创新和科学创造力。

还想申请CRISPR专利吗?以下是你需要知道的

对于任何试图理清CRISPR专利权的人来说,最大的挑战是完全了解到底有多少专利。

美国专利商标局的调查显示262项专利或专利申请列出CRISPR-Cas9等5000项通用CRISPR专利。这些只是Cas9的专利申请。这还不包括其他Cas分子或尚未发现的Cas分子的专利数量的增长。这还不包括在中国、欧洲、英国和以色列等其他大型合成生物学领域的专利申请。

随着越来越多的公司和学术中心争相加入这场竞赛,未来CRISPR专利的竞争不太可能减弱。随着越来越多的国家申请CRISPR专利——新专利的申请速度越来越快,这场竞赛已经变得越来越全球化每月200

目前尚不清楚的是,这些数量庞大的CRISPR专利将如何影响科学的未来。它们会通过限制该技术的商业用途而阻碍进展吗?还是会让研究人员占上风,让每个人都能获得新疗法?当尘埃落定时——如果一切尘埃落定的话——希望CRISPR技术能够以具有竞争力的成本得到广泛的应用。工程生物学的力量不应局限于极少数人。我们现在处于生物时代。如果我们要建设一个更美好的未来,我们不能把科学的基本承诺抛在脑后。

特别感谢Marianna Limas的额外研究和Lana Bandoim为这篇文章提供的额外写作。

图片来源:詹妮弗Doudna(山姆·威拉德摄影),Emmanuelle贝纳冯张


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菲奥娜米歇尔

菲奥娜米歇尔

菲奥娜•米歇尔(Fiona Mischel)是SynBioBeta的主编。她经常报道可持续性、CRISPR研究、食品和农业技术以及用于太空旅行的生物技术。她热衷于展示科学创新如何应对气候危机,并积极影响世界各地的社区。

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